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【2022ASCO-GU】日新月盛|阿帕他胺相關(guān)研究進(jìn)展

發(fā)布日期： 2022-02-21 22:31:10 來(lái)源：人民日?qǐng)?bào)客戶端

*僅供醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)人士閱讀參考

2022年ASCO-GU于2月17至19日在美國(guó)舊金山舉行，提供為期3天的前沿泌尿領(lǐng)域進(jìn)展分享，旨在為泌尿外科醫(yī)生及其他研究、診斷、治療泌尿腫瘤的相關(guān)專(zhuān)業(yè)人員提供一個(gè)學(xué)術(shù)探討和前沿知識(shí)交流的平臺(tái)。阿帕他胺作為新一代的非甾體類(lèi)AR抑制劑，在本次會(huì)議中也更新了部分研究進(jìn)展，以下將會(huì)為大家?guī)?lái)分享：

1. POSTER#D1 TITAN/SPARTAN研究中接受阿帕他胺（APA）治療的晚期前列腺癌患者報(bào)告結(jié)局（PRO）與前列腺特異性抗原（PSA）變化之間的相關(guān)性[1]

TITAN研究及SPARTAN研究為阿帕他胺在mHSPC及NM-CRPC階段的大型3期臨床研究，研究結(jié)果顯示阿帕他胺聯(lián)合ADT相比較于單純ADT可以顯著延長(zhǎng)mHSPC及NM-CRPC患者的OS，降低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，維持患者的生活質(zhì)量，同時(shí)可以快速，深度降低患者的PSA[2,3]。本研究旨在通過(guò)TITAN/SPARTAN研究事后分析探索APA治療后PSA快速降低與HRQoL的相關(guān)性。

SPARTAN研究事后分析中，在經(jīng)過(guò)32.6個(gè)月的中位治療時(shí)間后，＞90%的患者完成了每周期的FACT-P評(píng)估，結(jié)果顯示，阿帕他胺治療3個(gè)月和6個(gè)月時(shí)PSA≤0.2ng/ml的NM-CRPC患者，相對(duì)于未達(dá)到PSA≤0.2ng/ml的患者，F(xiàn)ACT-P身體健康量表惡化的風(fēng)險(xiǎn)更低（圖1）。

圖1. SPARTAN研究中阿帕他胺治療3個(gè)月和6個(gè)月時(shí)PSA下降與HRQoL的相關(guān)性

TITAN研究事后分析中，中位治療時(shí)間為39.3個(gè)月，＞50%患者完成了FACT-P評(píng)分，62%的患者完成了簡(jiǎn)明疼痛量表（BPI-SF）以及簡(jiǎn)明疲乏量表（BFI）的評(píng)估。結(jié)果顯示，阿帕他胺治療3個(gè)月和6個(gè)月時(shí)PSA≤0.2ng/ml的mHSPC患者，相對(duì)于未達(dá)到PSA≤0.2ng/ml的患者，F(xiàn)ACT-P總評(píng)分及身體健康狀況評(píng)分惡化風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，疼痛進(jìn)展及疲乏的風(fēng)險(xiǎn)也有下降的趨勢(shì)。（圖2）

圖2. TITAN研究中阿帕他胺治療3個(gè)月和6個(gè)月時(shí)PSA下降與HRQoL的相關(guān)性

該事后分析顯示，在接受阿帕他胺治療后PSA快速、深度下降的晚期前列腺癌患者的健康相關(guān)生命質(zhì)量（HRQoL）、身體健康狀況更好，疼痛和疲勞更少，這些數(shù)據(jù)可能有助于指導(dǎo)NM-CRPC或mHSPC患者的治療及護(hù)理。

2. POSTER #B9 初始治療選擇阿帕他胺或恩扎盧胺對(duì)于患者PSA早期，深度應(yīng)答的比較[4]

前列腺癌患者早期快速深度的PSA下降對(duì)于患者的生存有預(yù)后價(jià)值，本研究探尋了美國(guó)mHSPC患者對(duì)于阿帕他胺及恩扎盧胺治療后的PSA應(yīng)答情況。研究終點(diǎn)為6個(gè)月時(shí)PSA90患者比例及到達(dá)PSA90 的時(shí)間。

研究對(duì)美國(guó)69個(gè)社區(qū)泌尿外科診所的臨床資料進(jìn)行了評(píng)價(jià)，共有186例APA患者和165例ENZ患者符合研究標(biāo)準(zhǔn)。

研究結(jié)果顯示，阿帕他胺組中位PSA應(yīng)答時(shí)間為3.13個(gè)月，恩扎盧胺組為5.20個(gè)月，深度應(yīng)答方面，6個(gè)月時(shí)阿帕他胺組PSA90的患者比例達(dá)到69.3%，顯著高于恩扎盧胺組（69.3% vs 55.6%， HR 1.56， P=0.014），并且優(yōu)勢(shì)持續(xù)到隨訪結(jié)束。（圖3）這項(xiàng)真實(shí)世界的研究表明，初始選擇阿帕他胺治療相比較于恩扎盧胺可以使患者更快達(dá)到更低的PSA應(yīng)答。

圖3. mCSPC患者PSA90比例比較

3. POSTER #E4 ?TITAN研究中，既往使用化療對(duì)阿帕他胺+ADT組的mHSPC患者的療效與安全性的影響[5]

TITAN研究納入了廣泛的mHSPC患者類(lèi)型，包括高瘤負(fù)荷，低瘤負(fù)荷，局限期接受過(guò)局部或系統(tǒng)治療，mHSPC階段接受過(guò)≤6周期多西他賽化療或≤6個(gè)月ADT治療的患者。本摘要主要評(píng)估在實(shí)驗(yàn)組中既往接受過(guò)多西他賽化療對(duì)于阿帕他胺治療的影響。

實(shí)驗(yàn)組有11%（58/525）的患者既往應(yīng)用過(guò)多西他賽化療，相比較于未接受化療的患者，化療組患者腫瘤負(fù)荷更高（高瘤負(fù)荷 75.9% vs 60.2%），轉(zhuǎn)移灶數(shù)目更多（＞10處骨轉(zhuǎn)移 58.6% vs 37%）。經(jīng)過(guò)44個(gè)月的中位隨訪時(shí)間發(fā)現(xiàn)，既往應(yīng)用多西他賽化療不會(huì)進(jìn)一步改善阿帕他胺治療的OS、rPFS、TTPP以及PSA＜0.2ng/mL的患者比例（圖4，5）。由于本研究中納入化療后患者數(shù)較少，仍需進(jìn)一步的前瞻性研究來(lái)闡明化療對(duì)于后續(xù)阿帕他胺治療的影響。

圖4. 既往多西他賽化療對(duì)阿帕他胺治療mHSPC患者的rPFS及OS影響

圖5. 既往多西他賽化療對(duì)阿帕他胺治療mHSPC患者的TTPP及PSA≤0.2ng/ml影響

專(zhuān)家點(diǎn)評(píng)

mCRPC是前列腺癌疾病發(fā)展的終末階段，患者一旦進(jìn)入mCRPC階段，疾病進(jìn)展和死亡的風(fēng)險(xiǎn)都顯著增加[6]。因此近年來(lái)，對(duì)于前列腺癌治療的重點(diǎn)已由mCRPC階段延長(zhǎng)生存逐漸前移，如何在NM-CRPC階段及mHSPC階段延緩疾病進(jìn)展成為重要的探索目標(biāo)。阿帕他胺作一種新型非甾體類(lèi)AR抑制劑，通過(guò)其三重阻斷作用可以有效延緩前列腺癌的疾病進(jìn)展。在SPARTAN及TITAN研究中可以看到，相比較于單純ADT治療，阿帕他胺聯(lián)合ADT在NM-CRPC及mHSPC階段的都顯示出了顯著的生存獲益，并且可以使PSA得到快速，深度的緩解[2，3]。PSA作為前列腺癌重要的預(yù)后因素，在既往的研究中已經(jīng)知道，對(duì)于晚期前列腺癌患者PSA下降幅度越大，患者的OS及PFS獲益更大[7]，本次大會(huì)中的報(bào)道的結(jié)果又進(jìn)一步提示了阿帕他胺治療后PSA下降至0.2ng/ml以下的患者，生活質(zhì)量惡化的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)更低，患者疼痛及疲乏惡化的時(shí)間也會(huì)進(jìn)一步延長(zhǎng)，對(duì)于臨床醫(yī)生而言，患者生活質(zhì)量的穩(wěn)定意味著臨床中對(duì)于患者的管理會(huì)更加便捷。這項(xiàng)研究也進(jìn)一步提示我們需要更加重視PSA降低對(duì)于患者預(yù)后的價(jià)值，PSA的快速、深度降低，與維持患者生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存息息相關(guān)。

近年來(lái)新型內(nèi)分泌治療發(fā)展迅速，許多新型內(nèi)分泌療法對(duì)于PSA的控制都可圈可點(diǎn)，但誰(shuí)在臨床中對(duì)于患者PSA早期、深度的控制更有優(yōu)勢(shì)，本次會(huì)議中另一篇報(bào)道給我們提供了一定的參考價(jià)值。Poster#B89報(bào)道了阿帕他胺與恩扎盧胺這兩個(gè)新型內(nèi)分泌藥物在PSA控制方面的對(duì)比，結(jié)果顯示出了阿帕他胺在PSA早期、快速的控制中相比較于恩扎盧胺的顯著優(yōu)勢(shì)，阿帕他胺組患者在6個(gè)月及9個(gè)月的PSA90患者比例與TITAN研究一致，也進(jìn)一步增加了結(jié)果的可信度。

TITAN研究是阿帕他胺在mHSPC階段的重要3期臨床研究，研究結(jié)果于19年發(fā)表于新英格蘭雜志，研究入組的患者類(lèi)型非常廣泛，包括局限期接受過(guò)局部或系統(tǒng)治療，mHSPC階段接受過(guò)≤6周期多西他賽化療或≤6個(gè)月ADT治療的患者。其中既往接受化療的患者中75.9%都是高腫瘤負(fù)荷，但是本次大會(huì)中的一項(xiàng)研究報(bào)道指出，無(wú)論對(duì)于高腫瘤負(fù)荷或者全人群，既往應(yīng)用多西他賽化療并不能使阿帕他胺治療的獲益更大。那二者在mHSPC階段應(yīng)用誰(shuí)更適合作為首選治療呢，首先療效方面，在高瘤負(fù)荷的人群中，阿帕他胺可降低39%的死亡風(fēng)險(xiǎn)，化療為37%，低瘤負(fù)荷人群中阿帕更是降低了66%的死亡風(fēng)險(xiǎn)，而化療并未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，因此NCCN及CUA等指南中也并未推薦化療作為首選治療方案。從安全性方面，多西他賽化療在臨床中可能出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少，發(fā)熱行中性粒細(xì)胞減少等嚴(yán)重不良反應(yīng)，提高患者住院率，增加臨床管理的困難[8]。2021年發(fā)表于JAMA的一篇高質(zhì)量meta分析納入了mHSPC階段的多種治療方案，結(jié)果綜合了療效及安全性，認(rèn)為阿帕他胺可能使患者獲益更大[9]。并且TITAN研究結(jié)果中PFS2的數(shù)據(jù)也提示我們，一線選擇阿帕他胺不會(huì)影響后續(xù)治療，依舊可以降低35%的二次進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。TITAN事后分析中對(duì)于阿帕他胺治療前后AR變異的研究也顯示出阿帕他胺聯(lián)合ADT相比較于單純ADT并不會(huì)增加AR變異的風(fēng)險(xiǎn)，從分子層面與臨床層面共同闡明了阿帕他胺一線應(yīng)用不會(huì)影響后續(xù)治療的獲益[10]。

在前列腺癌治療選擇日益豐富的今天，我們對(duì)抗癌藥物的治療期望也不斷提高，除了新型治療藥物的層出不窮，也要利用現(xiàn)有藥物合理序貫，給患者帶來(lái)最大獲益，同時(shí)也期待未來(lái)日益豐富的靶向藥及聯(lián)合用藥為前列腺癌患者的生存帶來(lái)更多的希望。

專(zhuān)家簡(jiǎn)介

嚴(yán)維剛?教授

北京協(xié)和醫(yī)院泌尿外科副主任，主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師

中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)八年制，醫(yī)學(xué)博士

北京醫(yī)師協(xié)會(huì)泌尿外科專(zhuān)科醫(yī)師分會(huì)副會(huì)長(zhǎng)

北京醫(yī)師協(xié)會(huì)泌尿外科專(zhuān)家委員會(huì)秘書(shū)

中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)泌尿外科分會(huì)腫瘤學(xué)組委員

中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)泌尿外科分會(huì)前列腺癌協(xié)作組委員

《中華泌尿外科雜志》編委

北京市自然科學(xué)基金評(píng)審專(zhuān)家

研究方向?yàn)槊谀蚰[瘤及微創(chuàng)泌尿外科，重點(diǎn)為前列腺癌、腎癌及腎上腺腫瘤。以第一作者或通訊作者發(fā)表SCI 收錄論文30余篇。